今日《自然》揭秘：声光刺激治疗阿尔茨海默病，神奇的“40赫兹”为何有奇效

这种疗法看起来颇为神奇：阿尔茨海默病患者不需要吃药或动手术，只需要戴上专门的设备每天接受一定时间的声音和闪光刺激，而声光刺激的频率设定为40赫兹。这种新疗法目前已进入临床试验阶段，并且在2023年公布的2期临床试验中取得了积极结果，可以延缓阿尔茨海默病对患者大脑造成的伤害。

然而正如蔡立慧教授所言，为何40赫兹的声光刺激有奇效，始终令人困惑：“从我们2016年发表第一个结果开始就一直有人问我，这是如何起效的。为什么是40赫兹而不是别的频率？”

在这篇最新论文中，研究团队提出了一种关键机制，首次揭示40赫兹的声光刺激有助于刺激脑部类淋巴网络（glymphatic system）加速脑脊液“冲走”致病蛋白沉积。

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时间回到2016年，蔡立慧教授团队首次发现，40赫兹的闪光能够在小鼠脑中激发出γ神经振荡，减少β淀粉样蛋白斑块，也就是阿尔茨海默病中代表神经变性的标志性病理蛋白。

2019年，研究团队发现，40赫兹的声音也能起到同样的效果，在小鼠疾病模型中减少海马体中的β淀粉样蛋白，并且提升动物的认知能力。

随后，研究团队进一步尝试将频率为40赫兹的声光刺激联合使用，发现能激活脑中的免疫细胞（小胶质细胞），帮助清除淀粉样蛋白，还可以维持神经突触的数量和健康。

基于小鼠模型中取得的数据，研究人员向临床开发迈进。蔡立慧教授与麻省理工学院的光遗传学先驱Edward Boyden教授联合创立了Cognito Therapeutics公司，开发一种可以应用于人类的声光刺激设备，利用40赫兹的声光刺激促进大脑γ神经振荡，用于阿尔茨海默病的治疗。

γ神经振荡指的是频率范围在30~100赫兹的一种脑内神经元同步化活动，小鼠研究表明，40赫兹的声音或闪光刺激可促进多个脑区γ神经振荡的同步性。

而这种同步增强的神经活动会带来什么结果呢？在这项最新论文中，研究人员通过小鼠模型获得的答案是：会促使所谓的中间神经元释放多种神经肽信号，这些信号作用于血管和星形胶质细胞，促使脑部类淋巴网络更有力地清除淀粉样蛋白斑块。

类淋巴系统是近年来新发现的特殊淋巴系统，由胶质细胞组成，其中流动着脑脊液。这套系统好比排污管网，是大脑清除代谢废物、神经毒性蛋白的关键通道。一些研究发现，睡眠时，神经活动的周期性振荡会加速脑脊液的流动，使类淋巴系统更有效地清除毒性分子，这也在一定程度上解释了为什么睡眠充足有助于预防阿尔茨海默病。

而蔡立慧研究团队检查了阿尔茨海默病模型小鼠，测量发现小鼠在接受40赫兹声光刺激后，γ神经振荡也会促进脑脊液的流动，加快类淋巴系统的排污速度。接受过40赫兹声光刺激的小鼠体内，类淋巴管道变粗，邻近血管的搏动增强，排到颈部淋巴结的淀粉样蛋白也增加了。这些变化均提示，γ神经振荡能刺激类淋巴系统加速清除阿尔茨海默病致病蛋白。

▲40赫兹声光刺激促进小鼠脑中的动脉搏动

通过对不同类型的细胞展开RNA测序等，研究人员还注意到，在受γ神经振荡的刺激下而释放增加的神经肽包括了血管活性肠肽（简称VIP）。这个结果令人兴奋，因为过去就已经发现这种肽有助于抵抗阿尔茨海默病。

进一步用专门针对VIP的探针进行验证，研究人员证明40赫兹声光刺激可以促使表达VIP的中间神经元释放更多的VIP，并增强动脉搏动；相反，阻止这种神经元释放VIP，小鼠即便接受声光刺激也无法加强清除淀粉样蛋白。

▲小鼠大脑的冠状切面染色显示了表达VIP的中间神经元，它们释放的神经肽有助于加速类淋巴系统清除淀粉样蛋白（图片来源：参考资料[2]；Credit：蔡立慧实验室/MIT Picower Institute）

除了血管活性肠肽外，研究人员认为很可能还有其他神经肽或信号分子会受到大脑γ神经振荡的调节并进而发挥保护大脑的作用，有待后续研究。而随着作用机制的逐步阐明，未来我们也将拥有更有效、更多样的方法对抗阿尔茨海默病。

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